中国人群肺癌研究新发现，肺癌筛查策略或可优化

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《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）今日在线发表南京医科大学沈洪兵教授团队领衔的关于肺癌的最新研究，主要研究单位包括北京大学公共卫生学院、中山大学肿瘤防治中心、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等，沈洪兵教授、李立明教授、贾卫华教授、魏庆义教授、吴晨教授、Christopher Amos教授和胡志斌教授为本文的Joint Last Author。本研究是迄今为止最大的中国人群多中心非小细胞肺癌全基因组关联研究，也是首次使用大规模前瞻性队列评价多基因遗传风险评分PRS在肺癌发病风险分层中的应用效果。本研究的结果将为优化肺癌筛查策略、推动我国肺癌精准预防提供重要参考。柳叶刀官方微信公众号特别邀请作者团队对论文进行深度解析。

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  论文介绍  

肺癌新易感位点的发现及其多基因遗传评分在肺癌风险预测中的应用

——基于中国超大型前瞻性队列研究

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据全球癌症登记报告数据显示，2018年全球预计新发肺癌209万例，占所有恶性肿瘤的11.6%^[1]。在我国，每年新发肺癌超过70万例，死亡超过60万例，是我国负担最重的恶性肿瘤^[2]。肺癌的病理类型主要分为鳞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌，其中前三者的生物学特性相近，所以常常统称为非小细胞肺癌，约占肺癌患者的85%。肺癌的发生是环境与遗传因素共同作用的结果，尽管环境危险因素（如吸烟）是肺癌主要的危险因素，遗传因素在肺癌发生中同样扮演重要角色，约12-21%的肺癌可归因于遗传因素^[3,4]。过去十年间，全基因组关联研究在解析肺癌遗传易感机制方面取得了重要进展，截止到2018年共发现了四十五个肺癌发病相关的遗传易感区域^[5]。2017年，国际肺癌联盟在欧美人群中开展了包含29,266例肺癌病例和56,450例健康对照的大规模全基因组关联研究，新发现了10个肺癌遗传易感区域^[6]，然而中国人群的肺癌遗传易感机制仍有待进一步阐明。本文在前期研究^[7]的基础上，进一步扩大研究样本量，开展了迄今为止最大的中国人群多中心非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）全基因组关联研究，并整合中-欧人群全基因组数据开展跨种族分析（27,120例非小细胞肺癌病例和27,355例对照）；此外，为了应用和评价已知的和新发现的肺癌遗传易感位点在肺癌高危人群筛查中的价值，我们构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分（Polygenic risk score，PRS），并通过中国慢性病前瞻性研究队列（China Kadoorie Biobank，CKB）^[8]评价了肺癌遗传风险评分指导肺癌风险分层的效能，为肺癌PRS进一步应用于肺癌人群筛查提供证据支持。本文的主要研究发现包含以下三个方面：

一、发现非小细胞肺癌遗传易感新区域

本研究在中国人群中使用 Illumina Infinium^® Global Screening Array新分型了10,248例新发NSCLC病例以及与其年龄、性别频数匹配的9,298例健康对照，与中国人群前期非小细胞肺癌全基因组关联研究数据以及TRICL-ILCCO欧美人群肺癌全基因组数据整合后，共纳入27,120例非小细胞肺癌病例和27,355例对照。通过对上述数据库进行跨种族全基因组Meta分析，本研究在NSCLC、肺腺癌和肺鳞癌三个数据集中共鉴定出19个遗传易感位点，其中包括6个本研究首次发现的易感位点。在6个新发现的易感位点中，染色体2q33.1区域的rs3769821、3q26.2区域的rs2293607和14q13.1区域的rs1200399是NSCLC中发现的易感位点；染色体2p14区域的rs17038564和9p13.3区域的rs35201538是在肺腺癌识别出的易感位点；染色体9q33.2区域的rs4573350是肺鳞癌中发现的易感位点（表1）。

表1. 本研究发现的19个遗传易感位点

在13个已报道的肺癌遗传易感位点中，染色体8p12和11q23.3区域此前为欧洲人群肺癌基因组研究所报道，本研究首次发现这两个区域同时也是中国人群NSCLC的易感位点（图1）。此外，本研究发现肺腺癌和肺鳞癌的遗传易感机制存在明显差异。在肺腺癌中鉴定出了16个易感区域，而在肺鳞癌中仅有4个区域满足全基因组显著性标准（P≤5.0×10^-08），其中3个区域是肺腺癌和肺鳞癌共有的。进一步对6个新发现的易感位点进行亚组分析，结果显示其中5个易感SNPs在肺腺癌和肺鳞癌中的效应存在显著的异质性。

图1.非小细胞肺癌全基因组关联分析曼哈顿图

(A 非小细胞肺癌; B 肺腺癌; C 肺鳞癌)

二、解析易感位点效应在中-欧人群之间的共性和异质性

本研究进一步评价了19个达到全基因组显著水平的肺癌易感位点在中-欧人群中的效应和频率（图2），结果显示染色体3q28、5p15.33、6p21.1、15q25.1、19q13.2、8p12和9q33.2等7个区域遗传易感位点的频率/效应在人群之间具有高度异质性（I² ≥ 0.75或 P ≤ 1.0×10^-4）。例如，染色体15q25.1区域的rs55781567在中国人群中rs55781567的等位基因频率（Effect allele frequency，EAF）和效应值（OR）分别为0.03和1.13，均低于欧美人群（EAF=0.35，OR=1.29）。此外，3q28区域的rs11375254频率相近，但效应却存在高度异质性（中国人群OR=1.21，欧美人群OR=1.08）。

图2. 非小细胞肺癌易感位点在中-欧人群的效应和频率差异

（A 肺癌；B 肺腺癌；C 肺鳞癌）

三、确证多基因遗传风险评分（PRS）在肺癌发病风险预测中的重要价值

在系统总结前期报道过和本研究首次发现的肺癌遗传易感位点的基础上，本研究利用中国人群最大的肺癌全基因组关联研究数据库评价了81个已知肺癌遗传易感位点在中国人群中的效应，通过等位基因频率、连锁不平衡及关联分析，最终筛选出19个独立易感位点构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分PRS-19，并通过来自中国慢性病前瞻性研究CKB队列中的约9.5万例具有基因组信息的样本对PRS-19进行了前瞻性评价^[8]。本研究纳入了95,408例队列研究对象，中位随访时间为10.44年，其中1,316例研究对象在队列随访期间被诊断为肺癌。

研究发现随着遗传评分PRS-19的增加，肺癌发病风险显著增加，并呈现明显的剂量-反应关系（P=2.02×10^-9）（图3A）。当以5%、5%-95%、和95%定义低、中、高遗传风险人群时，我们发现三个人群肺癌发病风险存在明显差异，高风险人群肺癌发病率是低风险人群的2.37倍（HR=2.37, 95% CI: 1.64-3.44) （图3C）。此外，PRS-19与吸烟量存在累积效应，遗传高风险的中度吸烟者（吸烟包-年PY<30）肺癌发病风险与遗传中风险的重度吸烟者（PY≥30）相近，提示该人群有望从肺癌筛查中获益（图3B）。标化发病率结果显示，在低、中、高遗传风险人群中，随着吸烟量的增加，肺癌发病风险均显著增加，且遗传低风险的重度吸烟者肺癌发病风险（244.7）要明显高于遗传高风险的非吸烟者（155.3），突出控烟在肺癌预防中的重要意义（图3D）。

图3. PRS-19在肺癌人群风险分层中的应用评价

本研究是迄今为止亚洲最大的肺癌全基因组关联研究，也是首次使用大规模前瞻性队列评价了多基因遗传风险评分PRS在肺癌发病风险分层中的应用效果。本研究发现了多个新的肺癌遗传易感区域，同时揭示了不同种族间肺癌遗传易感机制的异同点，进一步拓展了我们对肺癌遗传易感机制的理解。此外，本研究通过超大型前瞻性队列首次确证了PRS在中国人群肺癌风险分层中的重要价值，研究结果将为优化肺癌筛查策略，推动我国肺癌精准预防提供重要参考。END

参考文献  (上下滑动查看)

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.

[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.

[3] Dai J, Shen W, Wen W, et al. Estimation of heritability for nine common cancers using data from genome-wide association studies in Chinese population. Int J Cancer, 2017. 140(2): p. 329-336.

[4] Sampson JN, Wheeler WA, Yeager M, et al. Analysis of Heritability and Shared Heritability Based on Genome-Wide Association Studies for Thirteen Cancer Types. J Natl Cancer Inst, 2015. 107(12): p. djv279.

[5] Bosse Y and Amos CI. A Decade of GWAS Results in Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2018. 27(4): p. 363-379.

[6] McKay JD, Hung RJ, Han Y, et al. Large-scale association analysis identifies new lung cancer susceptibility loci and heterogeneity in genetic susceptibility across histological subtypes. Nat Genet, 2017. 49(7): p. 1126-1132.

[7] Hu Z, Wu C, Shi Y, et al. A genome-wide association study identifies two new lung cancer susceptibility loci at 13q12.12 and 22q12.2 in Han Chinese. Nat Genet 2011; 43(8): 792-6.

[8] Chen Z, Chen J, Collins R, et al. China Kadoorie Biobank of 0.5 million people: survey methods, baseline characteristics and long-term follow-up. Int J Epidemiol 2011; 40(6): 1652-66.

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